在2022年美国临床肿瘤学会（American Society of Clinical Oncology，ASCO）年会上，由北京大学肿瘤医院郭军教授和上海交通大学医学院附属仁济医院黄翼然教授共同牵头的POLARIS-03研究的2年生存数据以及生物标志物分析结果以壁报（ #57）形式进行展示。该项研究的主要结果（2020年9月8日）已于2021年发表于《临床癌症研究》（IF：12.533）杂志上。 本次更新结果显示， 在ITT人群中，特瑞普利单抗单药二线治疗转移性尿路上皮癌（mUC）获得26.5%的客观缓解率（ORR），疾病控制率（DCR）为45.0%，中位缓解持续时间（mDoR）达25.8个月，缓解持久，中位总生存期（mOS）达14.6个月。 图：2022年ASCO年会现场壁报#57展示区
POLARIS-03研究为一项开放标签、多中心、II期注册临床研究 （NCT03113266），在2017年5月至2019年9月间，从全国15家研究中心纳入151例之前接受过系统治疗失败的mUC患者，所有患者均接受特瑞普利单抗（3mg/kg，Q2W）单药治疗，直至出现疾病进展、无法耐受的毒性或自愿退出。主要研究终点为安全性和独立审查委员会（IRC）按照RECIST v1.1标准评估的客观缓解率（ORR）。次要终点包括特瑞普利单抗的药代动力学和免疫原性、疾病控制率（DCR）、缓解持续时间（DOR）、无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）。同时探索潜在疗效预测生物标志物，包括PD-L1表达状态、TMB水平以及基因学生物标志物。
截至 2021 年 9 月 8 日，即最后1例患者入组后24个月，未观察到新的安全性信号。
临床抗肿瘤活性方面：
特瑞普利单抗单药二线治疗mUC的疾病控制率达45%，mDoR达25.8个月(95%CI 13.9-43.5)，可获得持久缓解。
POLARIS-03研究临床应答情况
亚组分析显示：
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在PD-L1表达阳性人群 (n=48) 中，ORR 为 41.7% (95%CI 27.6-56.8)。值得一提的是，在20例缓解患者中仍有13例患者持续缓解，中位DoR数据未成熟。
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高水平TMB组（≥10Mut/Mb）（n = 27）对特瑞普利单抗的应答率显著高于低水平TMB组（n = 108）（48% vs 22%，p = 0.014）。
生存获益方面：
特瑞普利单抗二线治疗mUC的中位OS为14.6个月(95% CI: 9.3-23.3)，中位PFS为2.3个月(95%CI 1.8-3.6)。
在亚组的分析中发现，高TMB组中位PFS和OS也显著优于低TMB组。中位PFS为12.9个月 vs 1.8 个月（HR = 0.48，95% CI：0.31-0.74，p < 0.001），中位OS 未成熟 vs 10.0 个月（HR = 0.53，95% CI：0.32-0.88, p = 0.013）。研究者首次发现，mUC 患者应用 ICI 单药治疗时，TMB 不仅可以作为应答率的标志物，在生存获益（ PFS 和 OS ）方面同样具有预测价值。
图2：TMB与生存获益的相关性
与野生型相比，染色质重塑因子SMARCA4/PBRM1突变或肿瘤抑制因子RB1突变患者更易从特瑞普利单抗的治疗中获得缓解。
FGFR2/FGFR3基因突变或基因融合患者的ORR为30%（6/20），NECTIN4基因改变患者的ORR为42%（5/12）。
上尿路尿路上皮癌 (UTUC) 和下尿路尿路上皮癌 （LTUC）中均观察到A:T/T:A碱基突变特征（马兜铃酸暴露突变特征），但在UTUC （p = 0.003）中突变更为富集。UTUC 和 LTUC对特瑞普利单抗治疗的临床应答相似。
研究者认为，特瑞普利单抗二线治疗mUC的安全性可管理、且抗肿瘤活性结果颇具潜力。另外，在mUC 患者应用 ICI 单药治疗时，TMB 不仅可以作为应答率的标志物，在生存获益（PFS和OS）方面同样具有预测价值。
来源：ASCO官网
